Tratamiento de la infección por helicobacter pylori

La combinación de un IBP junto con claritromicina y amoxicilina ha sido la más ampliamente utilizada en nuestro país. Desde la I Conferencia de Consenso Española se han publicado múltiples datos que la reafirman como pauta de primera elección. Con respecto a los antibióticos a combinar con los IBP, actualmente se mantiene la recomendación de que deberían ser claritromicina y amoxicilina.

Otra cuestión es la de si puede incluirse dentro de los tratamientos erradicadores de primera elección la combinación de ranitidina-citrato de bismuto (RCB) junto con dos antibióticos. Una reciente revisión sistemática de la literatura evidencia que la tasa media de erradicación de H. pylori en el análisis "por intención de tratar" al asociar RCB con claritromicina y amoxicilina es del 82 %, mientras que la tasa correspondiente a la combinación de este fármaco con claritromicina y un nitroimidazol es del 86 %. Se han llevado a cabo hasta el momento 15 estudios aleatorizados comparando IBP frente a RCB junto con claritromicina y amoxicilina, concluyéndose que ambas alternativas son equivalentes. Sin embargo, cuando los antibióticos empleados son claritromicina y un nitroimidazol, estrategia que ha sido evaluada en 13 estudios, el metaanálisis de éstos demuestra que la RCB es superior a los IBP. Por tanto, se concluye que la combinación de RCB junto con dos antibióticos puede incluirse dentro de los tratamientos erradicadores de primera elección. Si se decide emplear claritromicina y amoxicilina en el tratamiento erradicador ­los antibióticos generalmente empleados en España como primera elección­ los resultados con la asociación de un IBP o de RCB son equivalentes. Sin embargo, si se opta por combinar claritromicina y un nitroimidazol, la utilización de RCB debe considerarse como más eficaz que la de un IBP.

En resumen, las pautas de primera elección que se recomiendan en España son (tabla 12-2): a) IBP (a la dosis habitual) cada 12 h, junto con amoxicilina 1 g cada 12 h y claritromicina 500 mg cada 12 h; b) RCB 400 mg cada 12 h junto con los mismos antibióticos. En caso de alergia a la penicilina la amoxicilina deberá ser sustituida por 500 mg de metronidazol cada 12 h; en este caso probablemente se deba emplear RCB en lugar de un IBP, puesto que, como se ha revisado previamente, la primera es más eficaz que el segundo cuando se opta por combinar claritromicina y un nitroimidazol.

¿Son todos los inhibidores de la bomba de protones igual de eficaces?

En la I Conferencia de Consenso Española se concluyó que tanto lansoprazol como pantoprazol eran equivalentes a omeprazol y que por tanto todos ellos podían utilizarse indistintamente dentro de las terapias triples con dos antibióticos. Desde entonces se han publicado diversos estudios que evalúan con más detalle pantoprazol y se ha acumulado una considerable experiencia con otros IBP de aparición más reciente como rabeprazol y esomeprazol. Con respecto a estos tres últimos IBP, se han publicado diversos metaanálisis que demuestran que su eficacia es similar a la de omeprazol. Por todo lo anterior, puede concluirse que todos los IBP (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol y esomeprazol) son equivalentes cuando se utilizan con dos antibióticos para erradicar la infección por H. pylori.

¿Es necesario prolongar la administración de inhibidores de la bomba de protones en la úlcera duodenal después de haber concluido el tratamiento antibiótico durante 7 días?

La mayoría de los autores que empleaban IBP en las terapias erradicadoras iniciales prolongaban estos fármacos durante 2 a 4 semanas más tras la conclusión del tratamiento antibiótico. Sin embargo, diversos autores han demostrado que para obtener una elevada tasa de cicatrización ulcerosa duodenal es suficiente el empleo de un IBP (junto con antibióticos) durante una semana. Además, diversos estudios han demostrado que al administrar una terapia triple durante una semana no sólo se consigue una elevada tasa de cicatrización ulcerosa en un primer momento, sino que dicha tasa asciende hasta alcanzar prácticamente el 100 % cuando se realiza un control endoscópico posterior (unas semanas más tarde), sin que sea necesario añadir tratamiento antisecretor alguno. Estos datos nos indican que la mayoría de las úlceras que no cicatrizan inicialmente a pesar de la erradicación de H. pylori -una situación ya de por sí infrecuente- lo harán unas semanas más tarde sin precisar tratamiento antisecretor adicional. En resumen, se concluye que para obtener una elevada tasa de cicatrización ulcerosa duodenal es suficiente el empleo de un IBP (junto con dos antibióticos) durante una semana.

¿Es necesario prolongar la administración de inhibidores de la bomba de protones en la úlcera gástrica después de haber concluido el tratamiento antibiótico durante 7 días?

Existen dos revisiones de la literatura publicadas que proporcionan argumentos a favor de no prolongar el tratamiento antisecretor en los pacientes con úlcera gástrica. La primera de ellas concluye que la erradicación de H. pylori induce una mayor cicatrización de las lesiones ulcerosas independientemente de que éstas sean duodenales o gástricas. La segunda llega a la conclusión de que la erradicación de H. pylori cicatriza tanto la úlcera duodenal como la gástrica, con un porcentaje de curación similar. No obstante, es preciso destacar que, a diferencia de lo que ocurría en la úlcera duodenal, en el caso de la úlcera gástrica no disponemos de estudios que comparen directamente terapia erradicadora aislada frente a terapia erradicadora seguida de IBP. Uno de los escasos estudios que aportan información relevante sobre este tema evaluó la cicatrización de la úlcera gástrica en función del tamaño de ésta, al administrar tratamiento con un IBP y dos antibióticos durante una semana, y constató cómo en las úlceras gástricas pequeñas (menores de 1 cm) dicho tratamiento era suficiente para cicatrizar alrededor del 90 % de las lesiones. Sin embargo, según se incrementaba el tamaño de la úlcera disminuía exponencialmente la tasa de cicatrización. En resumen, la escasa evidencia disponible sugiere que, tras haber finalizado el tratamiento erradicador, se debe prolongar el tratamiento antisecretor con un IBP (p. ej. entre 4 y 8 semanas más) en las úlceras gástricas grandes (> 1 cm). Sin embargo, en las úlceras gástricas de pequeño tamaño (≤1 cm) puede ser suficiente administrar terapia erradicadora sin prolongar posteriormente el tratamiento antisecretor.

¿Cuál debe ser la duración del tratamiento erradicador cuando se emplea un inhibidor de la bomba de protones y dos antibióticos?

Recientemente se ha sugerido que en los pacientes ulcerosos el tratamiento erradicador sería más efectivo que en los no ulcerosos, lo que podría plantear que en los primeros sería suficiente administrar una pauta terapéutica más corta. Por el contrario, los pacientes sin úlcera parecen responder peor al tratamiento erradicador y, por tanto, podrían beneficiarse de pautas terapéuticas más prolongadas. En este sentido, se acaba de concluir un estudio multicéntrico nacional en el que se han comparado, con un diseño aleatorizado, dos duraciones -7 frente a 10 días- de tratamiento erradicador con un IBP, claritromicina y amoxicilina en un numeroso grupo de pacientes españoles. En los pacientes ulcerosos las diferencias obtenidas con ambas pautas fueron mínimas, mientras que en los pacientes con dispepsia funcional se demostró una evidente superioridad de la pauta más larga. Por otra parte, el análisis económico demostró que el tratamiento durante 10 días es más coste-efectivo en los pacientes con dispepsia funcional; sin embargo, en los pacientes ulcerosos la prolongación del tratamiento no representa una estrategia coste-efectiva.

En resumen, puede concluirse que 7 días es la duración más coste-efectiva de las terapias triples (IBP-claritromicina-amoxicilina) para realizar tratamiento erradicador de H. pylori en pacientes ulcerosos. Por su parte, las pautas largas (10 días) han demostrado ser más coste-efectivas en nuestro medio en el tratamiento de la infección por H. pylori en pacientes con dispepsia funcional.

¿Qué tratamiento de "rescate" debemos utilizar cuando fracasa un primer intento erradicador con un inhibidor de la bomba de protones, claritromicina y amoxicilina?

Cuando ha fracasado el tratamiento de primera elección (IBP-claritromicina-amoxicilina) se recomienda como terapia de rescate la siguiente pauta durante 7 días (tabla 12-2): IBP (a la dosis habitual administrada cada 12 horas); subcitrato de bismuto, 120 mg cada 6 h; tetraciclina, 500 mg cada 6 h; y metronidazol, 500 mg cada 8 h. Con esta pauta se ha logrado una eficacia erradicadora media del 80% aproximadamente. La sustitución del IBP y del compuesto de bismuto de la cuádruple terapia por RCB constituye una alternativa igualmente válida.

¿Cuál debe ser la actitud cuando fracasan dos intentos erradicadores? ¿Es necesario realizar cultivo previamente a la administración de un "tercer" tratamiento erradicador?

Evidentemente, una primera posibilidad ante el fracaso de dos tratamientos erradicadores es realizar cultivo y antibiograma para, en función de la susceptibilidad bacteriana, seleccionar la combinación antibiótica más adecuada. Aunque esta opción de tratamiento dirigido es la habitualmente recomendada, su utilidad no ha sido suficientemente confirmada en la práctica clínica. Por otra parte, pueden esgrimirse una serie de argumentos para no realizar cultivo antes de indicar un tercer tratamiento erradicador y, por el contrario, recomendar la administración de un tratamiento empírico tras el fracaso de un segundo intento, como se resume a continuación:

- Realizar cultivo implica someter al paciente a una endoscopia, con las consiguientes molestias y riesgos que ello comporta.

- El cultivo de H. pylori es caro, no tanto por el coste de la propia técnica microbiológica como, sobre todo, por el coste de la endoscopia que precisa para obtener biopsias de la mucosa gástrica.

- El cultivo no está disponible en todos los hospitales; d) la sensibilidad del cultivo bacteriano no es del 100% y, por tanto, la susceptibilidad antibiótica no podrá conocerse en todos los casos.

- El diagnóstico de sensibilidad antibiótica en la práctica clínica aporta información útil sobre unos pocos antibióticos: claritromicina, metronidazol, amoxicilina y tetraciclina; además, la resistencia frente a los dos últimos antibióticos es excepcional (cercana al 1 %), por lo que su evaluación no parece necesaria.

- Ni aún conociendo la sensibilidad bacteriana se alcanza una eficacia erradicadora del 100%, pues la correlación entre sensibilidad antibiótica in vitro e in vivo no es perfecta.

- Por último, el tratamiento empírico se basa en no repetir ningún antibiótico, pues se sabe que cuando fracasa una combinación que contiene claritromicina o metronidazol aparece resistencia a éstos en la mayoría de los casos. De este modo, la actitud en estos casos parecería clara: no reutilizar ninguno de los antibióticos frente a los que probablemente H. pylori haya desarrollado resistencia.

Así, en caso de administrar un tercer tratamiento empírico -sin reutilizar claritromicina ni metronidazol- disponemos de las siguientes alternativas (tabla 12-2):

- Rifabutina: las combinaciones basadas en rifabutina representan una esperanzadora alternativa, ya que H. pylori ha demostrado ser altamente susceptible in vitro a este antibiótico. Por otro lado, y más importante aún, hasta el momento no se han aislado cepas de H. pylori resistentes a rifabutina. Se ha descrito algún episodio aislado de mielotoxicidad, lo que recalca la necesidad de permanecer alerta cuando se administre este nuevo fármaco.

- Levofloxacino: posee in vitro una elevada actividad frente a H. pylori y las resistencias primarias frente a este antibiótico son muy reducidas.

- Furazolidona: ha demostrado tener, en monoterapia, una elevada actividad antimicrobiana frente a H. pylori y la resistencia frente a furazolidona es prácticamente inexistente.

En resumen, aunque habitualmente se ha recomendado que ante el fracaso de dos tratamientos erradicadores es preciso llevar a cabo cultivo y antibiograma para, en función de la susceptibilidad bacteriana, seleccionar la combinación antibiótica más adecuada, otra opción igualmente válida es el empleo de un tratamiento empírico sin necesidad de realizar cultivo bacteriano. No obstante, puesto que la experiencia con los fármacos utilizados en las combinaciones de tercera línea es aún muy limitada y en algunos casos se han descrito efectos adversos de cierta importancia, parece recomendable que la evaluación de estos regímenes se lleve a cabo por grupos con experiencia y dedicación a este tema. Especialmente, no se recomienda administrar pautas con rifabutina fuera de centros especializados, dado que se trata de un antibiótico de uso restringido y existe un cierto riesgo de mielotoxicidad. En cualquier caso, se considera altamente recomendable que en algunos centros especializados se realice cultivo rutinariamente tras el fracaso erradicador y se diseñen estudios donde se administre tratamiento de rescate en función del antibiograma, comparando esta estrategia con la prescripción empírica de una terapia de tercera línea.

En los pacientes que han sufrido una hemorragia digestiva, ¿es preciso administrar tratamiento de mantenimiento con antisecretores tras erradicar la infección por H. pylori?

La úlcera péptica es la principal causa de hemorragia digestiva alta y la infección por H. pylori es el factor etiológico principal en la enfermedad ulcerosa gastroduodenal. La terapia antisecretora de mantenimiento a largo plazo ha sido el tratamiento estándar para prevenir la recidiva hemorrágica en los pacientes con un episodio previo de sangrado digestivo por úlcera péptica. Muy recientemente se ha publicado una revisión sistemática y un metaanálisis, siguiendo la metodología de la Colaboración Cochrane, en el que se demuestra que el tratamiento de la infección por H. pylori es más efectivo que el tratamiento antisecretor (ya sea con o sin antisecretores de mantenimiento) para prevenir la recidiva hemorrágica por úlcera péptica. A partir de los estudios que evalúan la incidencia de recidiva hemorrágica tras el éxito erradicador de H. pylori -y sin administración posterior de tratamiento antisecretor de mantenimiento- se puede calcular una recurrencia anual de tan sólo el 0,78 % (por paciente y año de seguimiento). Por tanto, se concluye que el tratamiento erradicador es más efectivo que el antisecretor para prevenir la recidiva hemorrágica por úlcera péptica. Consecuentemente, la presencia de infección por H. pylori debería evaluarse en todos los pacientes con hemorragia digestiva por úlcera péptica y prescribirse tratamiento erradicador a aquéllos que estén infectados. Una vez confirmada la erradicación no es preciso administrar tratamiento de mantenimiento con antisecretores (si el paciente no requiere AINE), ya que la erradicación de H. pylori elimina la práctica totalidad de las recidivas hemorrágicas.
JP. Gisbert. X. Calvet Calvo.